本发明属于光催化有机化学合成，涉及一种基于微流场反应技术连续流装置连续化制备6-羟甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的方法。
背景技术：
1、6-羟甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯可作为组合物中治疗癌症的关键中间体。如国际专利公开号wo 2023/138524 al报道了该化合物可以作为靶向kras g12d突变致癌基因蛋白的一种药物中间体。目前6-羟甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯在现有条件中制备的常用方法有：giese反应法，引入co基团还原法，格式反应法，但这些合成路线存在各种问题，如需要贵金属催化剂、原子利用率低、副产物多、污染严重且存在安全隐患，从而使这些合成方法受到极大限制，也不符合当今绿色化学发展的要求。所以开发条件温和且高效的6-羟甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯合成新方法具有重大的意义。
2、相较于传统合成方式，可见光催化仅利用电子作为氧化还原试剂，无需添加额外的氧化剂，反应条件更加温和，同时可有效避免强放热过程，大大提高反应安全性，使反应更加绿色环保。在此基础上，自主开发的可见光催化微流场反应装置能够提升反应效率、缩短反应时间，能够实现目标产品连续化、规模化制备。
3、因此，本发明提供了一种连续化制备6-羟甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的方法。
技术实现思路
1、本发明所要解决的技术问题是针对传统反应技术普遍存在的弊端和不足，提出一种基于微流场反应技术连续流装置连续化制备6-羟甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的方法。
2、为了解决上述技术问题，本发明公开了一种基于微流场反应技术连续流装置连续化制备6-羟甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的方法，所述方法以6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯和甲醛为原料，在微反应器内通过光催化反应实现6-羟甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的高效连续化合成；具体地，如图1所示，所述反应为将式1所示的6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯、三苯基膦、光催化剂、甲醛、碱和溶剂的混合溶液于微通道反应装置中进行光催化反应，得到含有式2所示6-羟甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的反应液；
3、
4、其中，所述光催化剂为2,4,5,6-四氟间苯二甲腈、三联吡啶氯化钌六水合物、三(2-苯基吡啶)合铱、二[2-(2,4-二氟苯基)-5-三氟甲基吡啶][2-2-联(4-叔丁基吡啶)]铱二(六氟磷酸)盐(cas号：870987-63-6)中的任意一种或几种的组合，优选为2,4,5,6-四氟间苯二甲腈(4czipn)。
5、其中，其特征在于，所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、n,n-二异丙基乙胺、四甲基胍、四甲基乙二胺、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾中的任意一种或几种的组合，优选为n,n-二异丙基乙胺(dipea)。
6、其中，所述溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂；所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环和甲苯中的任意一种或几种组合，优选为乙腈；优选地，所述有机溶剂与水的体积比为10-30:1，优选为15-25:1，进一步优选为20:1。
7、其中，所述式1所示的6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯、三苯基膦、光催化剂和甲醛的摩尔比为1:1-5:0.02-0.08:7-13，优选为1:2-4:0.03-0.07:8-12，进一步优选为1:3:0.05:10。
8、其中，所述混合溶液中，式1所示的6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的浓度为0.01-0.10mmol/ml。
9、其中，式1所示的6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯与碱的摩尔比为1:1-3，优选为1:2.9-3。
10、其中，所述光催化反应的光源为蓝色led光；优选地，所述光源的波长为390-470nm，优选为450nm。
11、其中，所述光催化反应的温度为20-30℃，优选为24-27℃，进一步优选为室温。
12、其中，所述混合溶液通过注射泵泵入微流场反应模块中进行反应；所述混合溶液泵入的流速为0.02-0.4ml/min，优选为0.1ml/min；所述微流场反应模块的体积为1.4-5ml，优选为5.0ml。
13、其中，所述光催化反应的停留时间为2-100min，优选为10-60min，进一步优选为12.5-50min。
14、有益效果：
15、本发明提供的利用微通道连续流装置制备6-羟甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的方法，以6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯和甲醛为原料，通过将光催化和微流场技术相结合可以实现6-羟甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的高效连续合成；该方法反应效率高，反应条件温和，反应过程更加安全、高效和绿色环保，在后期工业化应用方面具有较大潜力。
1.一种基于微流场反应技术连续流装置连续化制备6-羟甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的方法，其特征在于，将式1所示的6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯、三苯基膦、光催化剂、甲醛、碱和溶剂的混合溶液于微通道反应装置中进行光催化反应，得到含有式2所示6-羟甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的反应液；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述光催化剂为2,4,5,6-四氟间苯二甲腈、三联吡啶氯化钌六水合物、三(2-苯基吡啶)合铱、二[2-(2,4-二氟苯基)-5-三氟甲基吡啶][2-2-联(4-叔丁基吡啶)]铱二(六氟磷酸)盐中的任意一种或几种的组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、n,n-二异丙基乙胺、四甲基胍、四甲基乙二胺、碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾中的任意一种或几种的组合。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂；所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环和甲苯中的任意一种或几种组合；优选地，所述有机溶剂与水的体积比为10-30:1，优选为15-25:1，进一步优选为20:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式1所示的6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯、三苯基膦、光催化剂和甲醛的摩尔比为1:1-5:0.02-0.08:7-13，优选为1:2-4:0.03-0.07:8-12，进一步优选为1:3:0.05:10。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混合溶液中，式1所示的6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的浓度为0.01-0.10mmol/ml。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混合溶液中，式1所示的6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯与碱的摩尔比为1:1-3。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述光催化反应的光源为蓝色led光；
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述光催化反应的温度为20-30℃，优选为24-27℃，进一步优选为室温。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述光催化反应的停留时间为2-100min，优选为10-60min，进一步优选为12.5-50min。