背景技术：
1、本公开涉及用于合成2-((3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)硫代)-n-(喹啉-3-基)乙酰胺(化合物a)和其盐的方法：
2、
3、化合物a是可用于治疗或预防与异常egfr活性相关的疾病或病症(例如，癌症)的egfr调节剂。
4、egfr小分子酪氨酸激酶抑制剂(tki)厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)和阿法替尼(afatinib)作为单一药剂在治疗具有体细胞突变(如l858r或外显子19中的缺失，即e746-a750)的肺腺癌中最为成功，所述体细胞突变赋予对此类药物的敏感性，根据种族和性别，这种肺腺癌会在7-20％的患者中发生。不幸的是，反应很少持续超过一年，因为几乎所有患者都对疗法产生抗性。第三代不可逆抑制剂奥希替尼(osimertinib)(azd9291)可有效治疗原初以及对第一代或第二代tki具有获得性抗性的患者。然而，在用奥希替尼治疗的一年内，大多数患者在egfr激酶结构域(c797s)中发生了另一个突变，所述结构域是药物共价连接位点。尽管已经报道了靶向奥希替尼抗性egfr的若干方法，但截至目前，针对具有c797s突变的这些患者尚无tki治疗选择。化疗是唯一的选择。
5、鉴于前述内容，需要以除了抑制egfr酪氨酸激酶活性以外的方式靶向egfr的癌症治疗剂。还需要一种治疗癌症的治疗剂，所述治疗剂在初始使用后不会产生抗药性。
6、pct公开第wo 2019/165358号公开了化合物a作为egfr调节剂并且提供了一种用于制备所述化合物a的方法，所述文献通过引用整体并入本文。然而，期望获得使化合物a具有更高产率和纯度的改进的合成方法，特别是对于化合物a的商业生产。
技术实现思路
1、本文提供了用于合成化合物a或其盐或溶剂化物的方法：
2、
3、所述方法包括(i)将化合物i与卤化试剂或磺酰化试剂混合，以形成化合物ii：
4、其中r是甲基或氮保护基团，并且z是卤素或磺酸酯基团。在一些情况下，r是甲基。在一些情况下，r是氮保护基团。在一些情况下，r是叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、苄基或对甲氧基苄基(pmb)。在一些情况下，z是磺酸酯基团。在一些情况下，所述磺酸酯基团是三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯或硝基苯磺酸酯。在一些情况下，所述磺酸酯基团是三氟甲磺酸酯。
5、在一些情况下，化合物ii是通过将化合物i与卤化试剂混合而合成的。在一些情况下，所述卤化试剂是氯化试剂。在一些情况下，所述氯化试剂包括草酰氯、socl2或pocl3。
6、在一些情况下，化合物ii是通过将化合物i与磺酰化试剂混合而合成的。在一些情况下，所述磺酰化试剂选自三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、甲磺酸酐、甲苯磺酰氯、甲苯磺酸酐、硝基苯磺酰氯和全氟烷基磺酸酐。在一些情况下，所述磺酰化试剂是三氟甲磺酸酐。
7、在一些情况下，化合物ii是通过将化合物i与卤化试剂或磺酰化试剂在有机溶剂中混合而合成的。在一些情况下，化合物ii是通过将化合物i与卤化试剂或磺酰化试剂在有机溶剂的混合物中混合而合成的。在一些情况下，化合物ii是通过将化合物i与卤化试剂或磺酰化试剂在二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中混合而合成的。
8、在各个实施例中，所述方法进一步包括通过以下方式来合成化合物a：(ii)(a)在存在碱的情况下将化合物ii与化合物iii混合，以形成化合物a：
9、或者
10、(b)(i)将化合物ii与亲核硫化试剂混合，以形成化合物iia，然后(ii)在存在碱的情况下将化合物iia与化合物iiia混合，以形成化合物a：
11、其中x是卤素。
12、在一些情况下，x是br或cl。在一些情况下，x是cl。
13、在一些情况下，所述方法包括通过在存在碱的情况下将化合物ii与化合物iii混合以形成化合物a来合成化合物a。在一些情况下，所述碱是nah、naoh、koh、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
14、在一些情况下，所述方法包括通过以下方式来合成化合物a：(b)(i)将化合物ii与亲核硫化试剂混合，以形成化合物iia，然后(ii)在存在碱的情况下将化合物iia与化合物iiia混合，以形成化合物a。在一些情况下，所述亲核硫化试剂包括li2s、na2s、k2s、li2sx、na2sx、k2sx(其中x＝2-5)、nabh4/s、nash、acsk、硫脲或其盐或水合物。在一些情况下，所述亲核硫化试剂包括na2s的水合物。在一些情况下，所述亲核硫化试剂包括na2s·4h2o。
15、在一些情况下，所述方法包括通过(b)(i)将化合物ii与亲核硫化试剂在有机溶剂中混合以形成化合物iia来合成化合物a。在一些情况下，所述方法包括通过(b)(i)将化合物ii与亲核硫化试剂在有机溶剂的混合物中混合以形成化合物iia来合成化合物a。在一些情况下，所述方法包括通过(b)(i)将化合物ii与亲核硫化试剂在二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中混合以形成化合物iia来合成化合物a。
16、在一些情况下，所述方法包括通过(ii)在存在碱的情况下将化合物iia与化合物iiia混合以形成化合物a来合成化合物a。在一些情况下，所述碱是k2co3。
17、在一些情况下，所述方法包括通过(ii)在存在碱的情况下将化合物iia与化合物iiia在有机溶剂中混合以形成化合物a来合成化合物a。在一些情况下，所述有机溶剂是异丙醇。
18、在各个实施例中，所述方法进一步包括通过以下方式来合成化合物a：(iii)任选地，当r是氮保护基团时，去除所述氮保护基团并且使所得去保护的胺甲基化，以形成化合物a，其中r是甲基。在一些情况下，当所述方法包括步骤(iii)时，r是氮保护基团。在一些情况下，步骤(iii)在步骤(ii)(b)(i)与(ii)(b)(ii)之间进行。在一些情况下，当r是氮保护基团时，所述方法进一步包括从化合物iia中去除所述氮保护基团，并且使所述所得去保护的胺甲基化以形成化合物iia，其中r是甲基。在一些情况下，去除所述氮保护基团包括在存在酸的情况下混合。在一些情况下，所述去保护的胺是通过与nabh(oac)3、ch2o和乙酸混合来甲基化的。
19、通过审阅以下详细描述，另外的方面和优势对于本领域普通技术人员而言将变得显而易见。下文的描述包含具体实施例，应当理解，本公开是说明性的并且并不旨在将本发明限制于本文所描述的具体实施例。
1.一种合成化合物a或其盐的方法：
2.根据权利要求1所述的方法，其中r是甲基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中r是氮保护基团。
4.根据权利要求3所述的方法，其中r是叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、苄基或对甲氧基苄基(pmb)。
5.根据权利要求4所述的方法，其中r是叔丁氧基羰基(boc)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中z是卤素。
7.根据权利要求6所述的方法，其中z是氯化物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述卤化试剂是氯化试剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述氯化试剂包括草酰氯、socl2或pocl3。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中z是磺酸酯基团。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述磺酸酯基团是三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯或硝基苯磺酸酯。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述磺酸酯基团是三氟甲磺酸酯。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述磺酸酯基团是通过用选自以下的磺酰化试剂处理化合物i形成的：三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、甲磺酸酐、甲苯磺酰氯、甲苯磺酸酐、硝基苯磺酰氯和全氟烷基磺酸酐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述磺酸酯基团是通过在二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中用三氟甲磺酸酐处理化合物i形成的。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中x是br或cl。
16.根据权利要求15所述的方法，其中x是cl。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其包括步骤(ii)(a)。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述碱是nah、naoh、koh、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其包括步骤(ii)(b)。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述亲核硫化试剂包括li2s、na2s、k2s、li2sx、na2sx、k2sx(其中x＝2-5)、nabh4/s、nash、acsk、硫脲或其盐或水合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述亲核硫化试剂包括na2s的水合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述亲核硫化试剂包括na2s·4h2o。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的方法，其包括在二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中将化合物ii与na2s 4h2o混合。
24.根据权利要求19至23中任一项所述的方法，其包括在存在k2co3的情况下将化合物iia与化合物iiia混合，以形成化合物a。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述在存在k2co3的情况下将化合物iia与化合物iiia混合以形成化合物a的步骤在异丙醇中进行。
26.根据权利要求1和3至25中任一项所述的方法，其中r是氮保护基团，并且所述方法包括步骤(iii)。
27.根据权利要求26所述的方法，其中步骤(iii)在步骤(ii)(b)(i)与(ii)(b)(ii)之间进行。
28.根据权利要求1和3至27中任一项所述的方法，其中r是氮保护基团，并且所述方法进一步包括从化合物iia中去除所述氮保护基团，并且使所述所得去保护的胺甲基化以形成化合物iia，其中r是甲基。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的方法，其中去除所述氮保护基团包括在存在酸的情况下混合。
30.根据权利要求26至29中任一项所述的方法，其中所述去保护的胺是通过与nabh(oac)3、ch2o和乙酸混合来甲基化的。