1.本发明涉及lsd和lsd类似物或衍生物诱导致幻状态并辅助广泛性焦虑症的心理治疗的用途。
背景技术：
0、2.背景技术
1、包括麦角酸二乙酰胺(lsd)的致幻剂是能够诱导独特的主观效果的物质，这些主观效果包括意识的改变，积极的情绪，增强的内省，环境、身体和自我感知的变化，以及联觉、神秘型体验和自我消散的体验(carhart-harris等人,2016b；dolder等人,2016；holze等人,2021；liechti,2017；passie等人,2008；schmid等人,2015)。
2、包括lsd、裸盖菇素、dmt和麦司卡林的所有血清素能致幻剂都是5-ht2a受体的激动剂(rickli等人,2016)，并且因此可以产生总体上非常相似的作用。另外，致幻物质通过血清素5-ht2a受体的活化而在人体内产生其急性作用，如针对lsd的临床研究中具体显示的(holze等人,2021；preller等人,2017)。
3、可能有助于其治疗益处的致幻剂的急性作用包括通过增加的开放性、信任、与人的联系感或乳化感、对心理问题的洞察和对神经再生过程的刺激来增强治疗关系，如别处详细描述的(vollenweider等人,2020)。
4、已经研究了致幻剂作为医学病症的潜在治疗。临床试验记录了对成瘾患者(krebs等人,2012)、患有特别是与危及生命的疾病相关的焦虑的患者(gasser等人,2014；gasser等人,2015)使用lsd以及对患有重度抑郁症的患者(carhart-harris等人,2016a；davis等人,2021；griffiths等人,2016；roseman等人,2017；ross等人,2016)、患有与晚期疾病相关的焦虑的患者(griffiths等人,2016；grob等人,2011；ross等人,2016)和处于不同形式的成瘾中的患者(bogenschutz,2013；bogenschutz等人,2015；garcia-romeu等人,2019；garcia-romeu等人,2015；johnson等人,2014；johnson等人,2016)使用裸盖菇素的有益效果。此外，有限的证据表明，含有活性致幻物质n,n-二甲基色胺(dmt)的致幻剂酿造品死藤水(ayahuasca)(dominguez-clave等人,2016)可以减轻抑郁症(dos santos等人,2016；palhano-fontes等人,2019；sanches等人,2016)。
5、几项研究将焦虑患者纳入了致幻剂试验中。20世纪50-70年代进行了几项较早的研究，其中使用致幻剂治疗患有与晚期癌症和/或死亡相关的焦虑的患者(grof等人,1973；kast,1966；kast等人,1964；pahnke等人,1969)。
6、grob等人对十二名患有晚期癌症和焦虑的患者使用裸盖菇素进行了第一项现代双盲、安慰剂(烟酸)对照研究(grob等人,2011)。这项研究主要确定了向患有癌症和焦虑的患者施用中等剂量的裸盖菇素的可行性和安全性。一些数据显示出改善情绪和焦虑的积极趋势。具体而言，在药物施用后第1天和第2周，裸盖菇素对情绪有趋势影响，但焦虑没有显著改善(图1)。结果支持了对进一步研究的需要。裸盖菇素急性诱导致幻状态，用也用于本发明的5维意识改变状态量表(5d-asc；图2)进行评估(grob等人,2011)。在这项研究中，焦虑的诊断是不同的，包括急性应激障碍、广泛性焦虑症、由癌症引起的焦虑症或伴有焦虑的适应障碍，但重要的是，所有患者都处于晚期癌症。
7、griffiths等人对51名患有危及生命的癌症的患者中的患有抑郁和焦虑的患者进行了一项随机安慰剂对照的双盲试验。抑郁情绪被定义为符合重度抑郁症、情绪恶劣障碍或伴有焦虑和抑郁情绪的适应障碍的标准。焦虑被定义为符合广泛性焦虑症、伴有焦虑的适应障碍、慢性或伴有焦虑和抑郁情绪的适应障碍的标准。所有51名参与者均被诊断有可能危及生命的癌症，其中65％患有复发性转移性疾病。该研究使用交叉设计，施用1或3mg/70kg裸盖菇素的极低剂量(类似安慰剂)与22或30mg/70kg裸盖菇素的高剂量，疗程间隔5周，并进行6个月的随访。高剂量裸盖菇素大幅减轻了抑郁情绪和焦虑，同时提高了生活质量并减轻了死亡焦虑(图3a至图3c)。在6个月随访时，这些变化持续存在(图3a至图3c)，约80％的参与者继续表现出抑郁情绪和焦虑的临床显著减轻。参与者认为，大剂量体验改善了他们对生活/自我、情绪、人际关系和精神性的态度，其中>80％的参与者表示，他们的幸福感/生活满意度得到了中度或更大程度的提高(griffiths等人,2016)。在裸盖菇素施用后5周，响应于裸盖菇素的较高的急性神秘体验问卷(meq)评分与较低的焦虑和抑郁正相关(图4a至图4b)，表明较大的阳性急性裸盖菇素作用与较好的长期治疗益处相关(griffiths等人,2016)。
8、ross等人对29名患有危及生命的癌症的患者进行了一项用裸盖菇素治疗焦虑和抑郁的随机对照试验(ross等人,2016)。62％的患者患有iii或iv期晚期癌症。26名患者患有适应障碍，仅三名患者患有广泛性焦虑症。患者被随机分配接受单剂量的裸盖菇素(0.3mg/kg)或烟酸安慰剂。主要结局是在7周时交叉之前在各组之间评估的焦虑和抑郁。裸盖菇素改善了焦虑和抑郁，并提高了生活质量(图5a至图5c和图6a至图6c)。同样，更多的神秘型体验与更好的长期治疗结果相关。
9、carhart-harris等人对12名患者进行了一项在心理支持下裸盖菇素(10mg和25mg，间隔7天)治疗难治性抑郁症的开放标签可行性研究(carhart-harris等人,2016a)。没有对照组。所有患者对裸盖菇素的耐受性良好。注意到的不良反应是药物起效期间的暂时性焦虑(所有患者)、暂时性意识模糊或思维障碍(九名患者)、轻度和暂时性恶心(四名患者)和暂时性头痛(四名患者)。相对于基线，在高剂量治疗后1周(p＝0.002)和3个月(p＝0.003)抑郁症状显著减轻(图7)。还注意到焦虑和快感缺失的显著和持续的改善。这项研究为裸盖菇素用于治疗难治性抑郁症的安全性和有效性提供了初步支持(carhart-harris等人,2016a)。
10、davis等人对27名重度抑郁症患者进行了一项随机试验，将他们随机分配接受两个裸盖菇素疗程(疗程1：20mg/70kg；疗程2：一周后30mg/70kg)或等待延迟治疗(davis等人,2021)。主要结局是第2疗程后1周和4周时的抑郁症严重程度(汉密尔顿抑郁评定量表，hamd)。24名患者完成了干预。立即治疗组中第1周和第4周时的平均(sd)hamd评分(8.0[7.1]和8.5[5.7])在统计学上显著低于延迟治疗组中第5周和第8周时的可比时间点的评分(23.8[5.4]和23.5[6.0])(图8)。第5周(cohen d＝2.2；95％ci，1.4-3.0；p<.001)和第8周(cohen d＝2.6；95％ci，1.7-3.6；p<.001)时的作用大小较大。这些发现表明，用裸盖菇素疗法治疗抑郁症是有效的，因此扩展了先前对患有癌症和抑郁症的患者进行这种干预的研究以及对患有难治性抑郁症的患者进行非随机研究的结果(davis等人,2021)。
11、gasser等人对患有危及生命的疾病和相关焦虑的患者进行了首项lsd现代研究(gasser等人,2014)。治疗包括无药心理治疗疗程和间隔2至3周的两个lsd疗程。包括十二名患者，八名在间隔2-3周的两个疗程中接受200μg lsd(口服，胶囊形式)两次，并且三名患者接受安慰剂(20μg的低剂量lsd)。根据诊断和统计手册(dsm)-iv，所有患者在状态-特质焦虑问卷(stai)的状态或特质量表上的焦虑水平均有所增加(>40分)，并且一半患者也被诊断为广泛性焦虑症。该研究记录了与基线焦虑评分相比，两个lsd疗程后2个月stai焦虑显著降低(图9a至图9b)。相比之下，安慰剂疗程后stai评分没有降低。然而，对于与治疗组的统计比较，安慰剂对照组太小。该研究还记录了lsd治疗后长达12个月的焦虑持续减轻，但没有安慰剂组(gasser等人,2015)。没有与药物相关的严重不良反应，没有恐慌反应或其他医学或精神并发症。研究作者得出结论，lsd可以安全地用于焦虑症患者，但需要更大规模的对照研究来证实疗效(gasser等人,2014)。12个月时的随访研究也记录了长达12个月没有出现不良反应，并提供了本研究中lsd有益效果的定性说明(gasser等人,2015)。
12、lsd还用于患有抑郁症但没有躯体疾病的患者的一些规模较小、较早的研究(savage,1952)。1988-1993年期间，在没有研究数据支持的情况下，lsd还在瑞士被临时用于情感障碍(抑郁症、焦虑症、强迫症)患者的实验和临床研究之外的治疗(gasser,1996)。在20世纪60-70年代，安慰剂对照临床研究(pahnke等人,1970)之外也有类似的lsd使用情况。然而，缺乏关于lsd对患有焦虑但没有躯体疾病的患者的功效的临床研究数据。即使对于其他致幻剂诸如裸盖菇素，也仅有关于与癌症相关的焦虑和抑郁(griffiths等人,2016；ross等人,2016)或关于抑郁(carhart-harris等人,2018；carhart-harris等人,2016a；davis等人,2021)的数据，但没有与躯体疾病不相关的焦虑症的数据。
13、schmid等人描述了lsd在瑞士精神病患者中的规定治疗用途。观察性研究描述了11名患者在除心理治疗之外还接受lsd治疗的情况。患者患有创伤后应激障碍(4)、重度抑郁症(2)、焦虑型人格障碍(1)、麻醉性人格障碍(1)、强迫症(1)和解离型障碍(2)。lsd对5d-asc量表和meq产生的急性作用类似于关于健康受试者描述的那些(图10和图11)和在其他研究中对患有与癌症相关的焦虑的患者或患有抑郁症的患者使用裸盖菇素(grob等人,2011；roseman等人,2017)或在研究中使用lsd治疗与癌症相关的焦虑(gasser等人,2014；liechti等人,2017)报告的那些。
14、过去40年没有对人体进行正式研究，目前正在对健康受试者进行lsd研究。carhart-harris及其同事对10名健康志愿者使用静脉内施用的40-80μg lsd进行了一项实验性单盲、受试者内、安慰剂对照的试点研究(carhart-harris等人,2015；kaelen等人,2015)。lsd产生主观作用，包括“走神”、“感觉奇妙”和“感觉内心温暖”(kaelen等人,2015)。lsd轻微升高血压和心率(kaelen等人,2015)。lsd增强了暗示性(carhart-harris等人,2015)，增强了对音乐的情绪反应(kaelen等人,2015)，并诱导了类似联觉的体验(terhune等人,2016)。然后，同一组使用75μg lsd的剂量(静脉内，对应于约100μg口服lsd)对20名受试者进行另一项更大规模的安慰剂对照交叉研究，并包括功能性磁共振成像(fmri)扫描环节(carhart-harris等人,2016b；carhart-harris等人,2016c；kaelen等人,2016；lebedev等人,2016；roseman等人,2016；speth等人,2016；tagliazucchi等人,2016)。所有参与者均具有至少一次先前使用经典致幻物质的经历，并且平均使用lsd 14次(carhart-harris等人,2016b)。lsd产生情绪高涨、幸福状态，以及急性精神病样症状，包括思维障碍、妄想思维和偏执狂。焦虑仅有很小的增加，明显小于幸福体验。总体而言，偏向于积极的情感。如先前对裸盖菇素的描述(griffiths等人,2008；maclean等人,2011)，lsd产生持久效果(carhart-harris等人,2016b)。与安慰剂相比，lsd在两周时增加了乐观和特质开放。在两周时，对妄想思维没有作用，并且有减少痛苦和减少对妄想思维的关注的趋势(carhart-harris等人,2016b)。数据表明，在健康受试者中，致幻剂增加了中长期的开放性和心理健康(carhart-harris等人,2016b；griffiths等人,2008；maclean等人,2011)。一致地，根据来自安慰剂对照研究的随访数据(carhart-harris等人,2016b；studerus等人,2011)或流行病学数据(johansen等人,2015；krebs等人,2013b)，没有与健康受试者使用致幻物质相关的心理或精神问题的证据。
15、对瑞士的健康受试者进行了几项双盲、安慰剂对照、随机顺序交叉i期研究。第一项研究对16名受试者(8名男性、8名女性)使用200μg口服lsd剂量，并表征了lsd的心理、生理、内分泌和药代动力学作用(dolder等人,2015b；schmid等人,2015；strajhar等人,2016)。施用lsd产生持续12小时的清醒意识的显著改变。由lsd诱导的主要作用包括视觉幻觉、视听联觉以及积极经历的现实感丧失和人格解体现象。lsd增加了主观幸福感、快乐感、与他人的亲密性、开放性和信任度。lsd显著增加血压、心率、体温、瞳孔大小、血浆皮质醇、催乳素、催产素和肾上腺素。lsd产生的不良反应在72小时内完全消退。没有观察到严重的急性不良反应(schmid等人,2015；strajhar等人,2016)。施用后1.5小时达到最大lsd浓度。然后浓度按照一级动力学下降，半衰期为3.6小时至12小时，此后消除较慢。lsd的药代动力学特征没有观察到性别差异。对lsd的急性主观反应和拟交感神经反应与血浆浓度随时间的变化密切相关，并且没有表现出急性耐受性(dolder等人,2015b)。
16、第二项研究测试了100μg lsd剂量对24名健康受试者(12名男性，12名女性)的作用(dolder等人,2016)。下一项研究测试了25、50、100、200μg剂量和安慰剂对16名健康受试者的作用(holze等人,2021)。另一项研究比较了100μg lsd与mdma和右旋苯丙胺的作用(holze等人,2020b)。
17、在fmri研究中，发现lsd降低了杏仁核对恐惧刺激的反应性。结果与施用裸盖菇素后获得的发现一致，据报道，减弱了对负面面部表情的识别(kometer等人,2012；schmidt等人,2013)和降低了对恐惧面部的杏仁核bold反应(kraehenmann等人,2015)。此外，lsd导致的杏仁核失活与其急性主观致幻作用相关。因此，使用致幻物质降低杏仁核反应性反映了潜在的治疗效果，并且可以减少负面情绪的感知并促进治疗联盟。
18、类似于mdma(hysek等人,2014)，lsd还通过减少对恐惧和悲伤面部的识别并增强情感同理心和亲社会性来积极地改变情感信息的处理(dolder等人,2016)。lsd对健康参与者的这些作用可能与对患者的lsd辅助心理治疗具有转化相关性，并且可以预期减少负面情绪的感知并促进治疗联盟。
19、lsd已在患有危及生命的疾病诸如癌症的患者中进行了研究。上述研究不包括没有躯体疾病的广泛性焦虑症的患者，因此在没有躯体疾病的情况下患有焦虑的患者是否会从致幻剂辅助治疗中受益尚不清楚且未经检验。虽然有证据表明裸盖菇素和lsd改善了患有与癌症相关的焦虑的患者的焦虑、抑郁和生活质量，但不能认为患有广泛性焦虑或社交焦虑的患者也会受益。
20、广泛性焦虑症和其他类型的焦虑诸如社交焦虑症非常普遍，并且与癌症和其他危及生命的疾病的适应障碍相比，代表数量上更大的健康问题，并且给社会带来了更高的成本。另外，药物治疗选择是有限的，包括长期服用诸如血清素转运蛋白抑制剂(西酞普兰、帕罗西汀)、喹硫平或普瑞巴林的药物。这些药物具有显著的药物副作用，并且功效有限。可以有效地使用心理治疗。然而，需要额外的和补充的治疗选择。
21、因此，仍然需要对广泛性焦虑症的有效治疗。
技术实现思路
1、本发明提供了一种治疗特别是与诸如危及生命的严重躯体疾病的病因无关的焦虑症的方法，方式是向个体施用致幻剂，以及治疗焦虑，特别是在施用该致幻剂后几周内使患者的焦虑的评定量表评分量度(stai总体或状态或特质焦虑)和/或抑郁的量度(hdrs或bdi评分)和/或一般心理困扰的量度(scl-90评定)降低。
2、本发明提供了一种治疗焦虑的方法，方式是向患有与诸如危及生命的严重躯体疾病的病因无关的焦虑的个体施用致幻剂(优选lsd)，以及在该个体中诱导积极的急性药物作用和积极的长期治疗作用。